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摘要
新药研发为急需治疗的患者提供治病救人的良药，一直以来是一个充满挑战的漫漫征程，通常意味着资源消耗、大量的劳动力支出，而制药公司长期以来承担着推动新药研发事业的“引擎”式作用。
2020年4月2日，顶级学术杂志《细胞》（CELL）发表了一篇访谈文章，“Looking to the Future for Pharma and the Drug Development Ecosystem"，集中探讨了未来新药研发的前景以及业界生态模式。默沙东传染病发现副总裁兼MRL剑桥探索科学中心首席科学官Daria Hazuda博士和辉瑞内科学研究部高级副总裁兼首席科学官Morris Birnbaum博士接受了专访，分享了他们对于大型制药公司如何推动未来新药研发事业的见解和期望。
药时代援引了采访实录中专家们的一些真知灼见，结合中国的新药研发行业现状进行分析，希望与朋友们共同学习参考，切磋探讨。
Daria Hazuda博士：新药研发是一个生态系统，这个生态系统的所有资源对于将创新产品推向市场和改善人类健康状况都是至关重要的。目前，大型制药公司自始至终在研发过程起着重要的作用，他们筛选出有价值的科研成果，同时在学术界和生物技术方面，积极寻求专业领域密切相关的学者参与研究，在开发和制造方面应用专业知识，并且引领这些专业技术进入研发市场。Morris Birnbaum博士：我认为让制药公司参与新药研发是绝对必要的，因为几乎没有独立的组织、机构能够具有足够广泛的专业知识来执行真正大型、复杂和昂贵的药物研发。而一个更有趣的争论点在于，在研究试验早期，大型药企应当以怎样的方式参与其中？在我看来，某种程度上学术界和生物技术的发展都受到当下社会热点和潮流的影响。而大型制药公司具有一个非常不同的指导原则——当药企在考虑要研发怎样的项目，研发新药的用途的时候，所看到的基本上都是未来的医疗需求。因此，大型制药公司要解决的问题与学术界和生物技术界非常不同。例如，与统计意义或作用机理相比，药企更关注生物学影响。诚然，在新药研发的后期和商业方面，大型药企扮演了重要的角色；但其实在制药行业的早期可持续发展进程中，在许多领域中大型药企也持续发挥作用。
Morris Birnbaum博士：我认为，学术界存在一些谬论，他们认为大型制药公司不从事科学研究。药企所从事的科研事业，中、长期目标上与学术界不同。以我的团队为例，我们研究新陈代谢问题，我们的研究受患者群体的影响。因此我们问自己的第一个问题是：眼下的医疗需求是什么？十年乃至十五年后的医疗需求又是什么？如果我们正在推进一个项目，那这个问题就变成了它将在什么时候获准应用；什么时候又将广泛应用于临床一线，这是第一点；第二，我们目前专注开发的药物解决问题的可能性有多大？通常情况下，如果目前没有特异性疗法，或者没有足够的治疗方案，即使你才刚刚开始，你也可以非常确定这一研发项目值得你坚持。因此，新药研发从纯粹的医学需求开始，忠于医学需求本身；第三，我们会追问自己近年来是否掌握了足够的新进展以打破过去的研究成果。当然，我们的科研基础仍然要求源于学术界，不得不指出的是制药业和学术界之间存在一个很大的区别：我们完全不关心是谁在做这件事，它从何而来。换句话说，一旦我们决定想做什么，哪怕只有一点点的苗头，但凡我们觉得有足够的必要开始，我们就完全开放，无论我们是否寻求合作，我们会探索每一种可能性。我们会思考：我们需要怎样的生物技术？我们是否可以与人合作？又是否有可靠的学术实验室正在做这一项目？坦率地说，现实情况是我们最缺人手。如果我们能找到一个值得信任的人，他已经在这么做了，并且能够达到我们想要的目标，我们就会完全支持他的一切研究，至少在辉瑞，我们希望到达那个终点。Daria Hazuda博士：在这个问题上，我们尊重追根溯源，追寻科研想法的源头以及怎样去实现这些想法。此外，我认为大型制药公司有一个优势是：我们有多样性的途径和方法，我们可以使用它们来探索科学的问题，包括临床需求、人口问题等等，我想我们具有对这些话题产生有力影响的潜力。关于制药行业的五年及十年变化趋势，两位访谈嘉宾达成了共识——短期内制药行业生态并不会发生大的改变，然而这些行业生态模式的变化是十分难以预测的。Morris Birnbaum博士提出了一些期望：在过去的五到十年里药企出现了并购的趋势，同时研究方向也转为关注研究周转时间和临床项目成本更低的疾病。人们当然对一些罕见病感兴趣，我认为这是一种趋势，但我并不知道这种趋势是否会持续下去。从我个人角度而言，我并不认为这种模式存在继续发展的可能。相比之下，我希望我们能真正关注医疗需求，而今后的研发可以进行思维转变，不要把与自主发展相对而言的商业伙伴关系视为药物研发的利益竞争者。我们非常注重目标，在制药行业，我们都不会因为究竟是通过合作还是自主研发而感到压力，我们只想迅速达成共识。然而，似乎有一种观点认为寻求合作是一个重大的决策危机，决定你是要成为一个商业发展项目公司还是一个独立的科研公司。在我的理解中，大型制药公司需要两者兼备，它需要最方便、最有效的方案来解决问题。至于要做怎样的工作，我希望我们继续把重点放在最大的医疗需求上，不要回避那些影响大量人口的具有挑战性的疾病。对于Morris Birnbaum博士的观点，Daria Hazuda博士也十分认同并加以补充：“我们将继续投资建设企业内部实力和加强外部合作。我也认为我们会继续发展。但也有一些例外，主要是一些以小分子药物研发为主的偏向于化学领域的组织。随着越来越多的生物制剂被制药公司采用，这一发展趋势越来越明显，我看到这些趋势继续从小分子向基于生物学和患者群体的不可知论方向发展。例如：我认为尤其是当我们考虑那些不太适合传统小分子方法的更困难的目标时，工程蛋白和细胞疗法将会变得更加主流。随着我们对疾病过程的了解越来越多，我想你们会看到这种趋势从小分子方法转向各种不同的、更大的甚至是基于细胞的方法。随着这些方法变得更具弹性，我认为您将看到这种增长。”
Morris Birnbaum博士指出：我想会有这样的例子，疾病，被认为是一个单一的实体，将会分解成子群体。一种疾病的表现形式是多种多样的。你可以有种群，你有基因相同的动物生活在完全相同的环境中。然而，它们在多大程度上受到基因操纵的影响就各不相同。换句话说，我认为现在有一种趋势可以从可遗传和不可遗传的差异方面来解释随机变异，这些差异可以被追踪和定向治疗。当然，在未来的五到十年，它仍将是一个例外。我认为其中一个原因是我们在根据基因型或其他标准识别和分层群体，然后测试它们的周期时间。这是一个相当长时间的转变，因为它不够好，不足以真正分层群体。继而，你必须用不同的疗法对它们进行测试，而在如今的监管环境里，这是一个相当漫长的过程。我的直觉是：在如今或许精准和个性化的医疗作用被夸大了，要真正改变我们做事的方式，至少是医学实践的方式还是比我们想象的要花费更长的时间，我不认为我们会在未来的五到十年看到重大变化。对于这一问题，Daria Hazuda博士显然较为乐观。她认为：“尽管在五到十年内个性化诊疗方案不会得到发展，但个性化诊疗的发生和发展是未来的必然事件，随着人类科研技术的不断发展，利用现有对人类生物学的理解，用最好的技术来解决这些非常复杂的问题而不仅仅通过动物模型，目前至少在免疫学方面具有的能力与5年或10年前相比是令人难以置信的。”
2019年11月，中国药科大学新药筛选中心特聘副研究员江经纬的团队完成了《Stroke and Vascular》杂志的上发表文章《Artificial Intelligence and Big Data Facilitated Targeted Drug Discovery》，介绍了目前可应用于发现具有良好吸收、分布、代谢、排泄和低毒特性的高效先导化合物的先进筛选方法。就国际概况来说，新药研发实体主要集中在跨国药企，新型先导化合物的发现及优化等很多技术尚属于高度保密的技术。在高校和研究机构中的新药研发多数还处于上一代计算机辅助药物设计，靶向先导化合物筛选命中率为0.1%～1%，计算误差太大，实验验证成本太高。因此，国际上能进行新药研发的高校和科研机构极少。以上各种原因导致新药开发成本居高不下，新药研发周期越来越长，难度越来越高。另一方面，随着交叉领域大数据的积累和新型人工智能算法的发展，为传统的新药研发注入了全新的活力。目前，在中国全国范围内三十多家医院、高校、科研机构和药企的合作结果表明，应用大数据人工智能技术发现靶向nM级起效的命中率为10%～30%（是传统计算机辅助药物设计的10～300倍）。同时，应用大数据人工智能反向筛选技术也发现了大量老药的新适应证。由于新技术准确度的提高，新药研发成本将大幅下降，特别是大量老药新适应证的发现将使小分子老药重新焕发生机。2019年11月15日，中国药企百济神州公司自主研发的抗癌新药“泽布替尼”( 英文通用名：zanubrutinib) 通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准，实现了中国原研药零的突破。根据2019年12月1日正式实施的新修订的《中华人民共和国药品管理法》，中国坚持国际视野的本土化，充分借鉴了国际社会特别是药品监管比较发达的国家的经验：例如药品全程追溯制度、药物警戒制度等等。这些举措加强了药品全生命周期的监管，创新了药品监管方式方法。基于强有力的新制度引领，中国涌现了一批海外上市的新的创新药企，激活了本土原研药以及海外许可授权研发动力，使得国内市场充分得到了发展和壮大。简言之，基于政策更新以及技术日渐成熟，中国新药研发事业在近两年内得到了迅速的蓬勃发展。万事开头难，我们有理由相信，在“零的突破”之后，中国的新药研发事业将不仅关注庞大的临床患者基数所带来的广阔的医疗市场需求，也将走出国门，使中国原研药事业在全球范围内落地生根、百花齐放。1. Looking to the Future for Pharma and the Drug Development Ecosystem. Cell. 2020;181(1):15–18.2. 彭训文. 一粒中国抗癌新药诞生背后：中国制药人是如何做到的[J]. 决策探索(上),2020,01:36-37.3. 龚兆龙. 稳步迈向全球化的中国创新医药产品[J]. 药学进展,2019,12:881-883.4. 江经纬. 人工智能与大数据助力靶向药物研发[J]. 中国卒中杂志,2020,03:312.
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